LUTATHERA 370 MBQ-ML, SOLUTION POUR PERFUSION, flacon unidose de 25 ml

Ce médicament est à usage thérapeutique uniquement.

LUTATHERA est indiqué chez l'adulte pour le traitement des tumeurs neuroendocrines bien différenciées de l'intestin moyen (jéjunum, iléon, appendice et partie ascendante du côlon) au stade métastatique ou inopérable, surexprimant des récepteurs de la somatostatine et dont l'indice de prolifération Ki67 est inférieur ou égal à 20%.

LUTATHERA est un radiopharmaceutique destiné à la radiothérapie interne vectorisée qui se fixe sur les récepteurs de la somatostatine. Ce traitement ne peut être utilisé qu'en cas d'échec des traitements par les analogues retard non radiomarqués de la somatostatine. Avant de débuter le traitement par LUTATHERA, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (par scintigraphie ou par TEP) doit confirmer leur surexpression dans le tissu tumoral.

L'admissibilité du patient et la décision de démarrer le traitement doivent être validées lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire spécialisée en oncologie neuroendocrine, en impliquant si possible le réseau expert national RENATEN.

• Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés au paragraphe Composition.

• Grossesse.

• Patients ayant reçu une première radiothérapie externe sur plus de 25% de la moelle osseuse.

• Chimiothérapie dans les 12 semaines précédant l'administration de LUTATHERA.

LUTATHERA doit être utilisé exclusivement par des médecins qualifiés, dont la formation et l'expérience pour utiliser et manipuler des radionucléides en toute sécurité sont reconnues par les autorités compétentes et dans des structures dûment équipées et autorisées à détenir des substances radioactives.

Compte-tenu du profil de tolérance de LUTATHERA (voir paragraphe Effets indésirables), il n'est pas recommandé de débuter un traitement dans les cas suivants :

• Patients avec des lésions viscérales négatives ou mixtes sur l'imagerie des récepteurs de la somatostatine.

• Insuffisance cardiaque sévère (définie comme de classe III ou IV selon la classification NYHA¹).

• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine < 50 mL/min.

• Fonction hématologique réduite avec : hémoglobine < 4,9 mmol/L (8 g/dL) ; ou plaquettes < 75 G/L ; ou leucocytes < 2 G/L (sauf lymphopénie).

• Insuffisance hépatique avec bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou albuminémie < 30 g/L et diminution du taux de prothrombine < 70%).

Toutefois, si le médecin décide de débuter le traitement, une information précise et adaptée devra être donnée au patient par le médecin sur les risques encourus par l'administration de LUTATHERA.

Risques liés aux réactions d'hypersensibilité ou anaphylactiques potentielles

Si une réaction d'hypersensibilité ou anaphylactique survient, l'administration de ce médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique mis en place si nécessaire.

Pour permettre une action immédiate en urgence, les médicaments, le personnel et le matériel nécessaire tels que du matériel d'intubation et d'assistance ventilatoire doivent être immédiatement disponibles.

Risques liés aux radiations ionisantes

LUTATHERA contribue à une exposition aux radiations ionisantes. Lorsque l'administration de LUTATHERA est envisagée chez une femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'administration au moyen d'un test de grossesse, et les méthodes appropriées de contraception doivent être impérativement prescrites (voir paragraphe Grossesse et allaitement).

Nausées et vomissements

Afin d'éviter des symptômes liés au traitement tels que les nausées et les vomissements, une injection intraveineuse d'antiémétique doit être réalisée une demi-heure avant le début du traitement.

Protection rénale et troubles de la fonction rénale

Du fait de l'accumulation potentielle de la substance active du LUTATHERA au niveau rénal, des acides aminés chargés positivement comme la L-lysine et/ou la L-arginine doivent être administrés pour inhiber compétitivement la réabsorption de LUTATHERA au niveau du tubule proximale rénal, conduisant ainsi à une diminution importante de l'irradiation au niveau du rein. Les données de la littérature rapportent une réduction moyenne de l'irradiation rénale de 47%³ lorsqu'une perfusion concomitante d'acides aminés est administrée durant 4h.

Une solution d'acides aminés doit donc être perfusée à un débit constant en parallèle de la solution de LUTATHERA dans le but de réduire l'irradiation rénale. Cette perfusion d'acides aminés doit débuter 30 minutes avant le début de la perfusion de LUTATHERA, et se prolonger pendant 4 heures (voir paragraphe Posologie et mode d'administration). Pendant l'administration et les heures suivantes, le patient doit être invité à uriner le plus possible.

La mesure de la créatinine sérique et l'estimation de la clairance de la créatinine doivent être effectuées environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe Posologie et mode d'administration).

Utilisation d'analogues de la somatostatine

Tout traitement simultané avec des analogues de la somatostatine à libération prolongée doit être évité dans les 30 jours qui précèdent l'administration de LUTATHERA. Pendant cette période, des injections d'analogues de la somatostatine à courte durée d'action peuvent être faites jusqu'à 24h avant l'injection de LUTATHERA.

Troubles de la fonction médullaire et/ou de la formule sanguine

Une surveillance biologique de la fonction hématologique doit être réalisée avant et au cours du traitement, environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe Posologie et mode d'administration).

Troubles de la fonction hépatique

Comme la plupart des patients susceptibles d'être traités avec LUTATHERA présentent des atteintes hépatiques (métastases) avec une fonction hépatique fréquemment réduite, il est conseillé de vérifier les concentrations en ASAT, ALAT, albumine et bilirubine sériques ainsi que le taux de prothrombine avant, pendant et après chaque perfusion du radiopharmaceutique, environ toutes les 4 semaines (voir paragraphe Posologie et mode d'administration).

Patients souffrant d'incontinence urinaire

Des précautions spéciales doivent être prises chez les patients souffrant d'incontinence urinaire, lors de la manipulation des objets contaminés avec l'urine de ces patients, pendant les deux jours suivants l'administration de LUTATHERA.

Hospitalisation des patients

Les patients traités ou en cours de traitement avec des radiopharmaceutiques doivent être séparés des autres patients.

En se basant à la fois sur les calculs d'exposition aux rayonnements utilisant les données corps entier de clairance et le débit de dose équivalente à un mètre 24 heures après l'administration (7,5 ± 3,6 µSv/h⁴), les patients doivent être maintenus dans une chambre isolée pour une durée de 4 à 5 heures après la fin de la perfusion de LUTATHERA. Il leur est recommandé d'uriner le plus possible durant cette période afin de faciliter l'élimination du radiopharmaceutique. Selon les règlementations de radioprotection en vigueur, le médecin nucléaire déterminera le moment où le patient peut quitter l'hôpital.

Les urines et les excréments doivent être traités selon la réglementation en vigueur. Ces patients ne pourront sortir de la zone contrôlée ou de l'hôpital que si l'exposition aux rayonnements pour les tiers ne dépasse pas les seuils règlementaires.

Avant la sortie, le médecin nucléaire expliquera au patient, lors d'un entretien personnel, les règles de comportement à adopter vis-à-vis des proches et des tiers en matière de radioprotection ainsi que les précautions générales qu'il devra respecter lors de ses activités quotidiennes dans les jours suivant le traitement (Voir ci-après, et se reporter également à la fiche d'information au patient).

Recommandations à donner aux patients

Ce médicament contenant un radionucléide, des mesures doivent êtres recommandées aux patients afin de limiter autant que possible l'exposition des tiers aux radiations ionisantes.

Notamment, le patient doit éviter les contacts rapprochés et prolongés avec des tiers durant toute la semaine qui suit l'administration de LUTATHERA. En raison de leur grande sensibilité à la radioactivité, il est vivement conseillé de limiter les contacts avec les enfants de moins de 10 ans et les femmes enceintes.

Le patient doit être encouragé à boire et à uriner toutes les heures le jour du traitement et le lendemain. Le patient doit être incité à aller à la selle tous les jours et à utiliser un laxatif si besoin.

Le médecin expliquera au patient les recommandations et précautions générales qu'il devra prendre lors de ses activités quotidiennes pendant les jours suivant le traitement afin de limiter l'exposition des personnes de son entourage.

⁴ Bakker WH, Breeman WA, Kwekkeboom DJ, De Jong LC, Krenning EP. Practical aspects of peptide receptor radionuclide therapy with [177Lu][DOTA0, Tyr3]octreotate. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006;50(4):265-71.

Les toxicités hématologiques (cytopénie) et rénales sont les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ce type de thérapie. Dans le cas de LUTATHERA, la moelle osseuse a été identifiée comme le principal organe limitant (voir tableau 9).

Dans les études de phase I/II, il n'a pas été observé de toxicité rénale de grade 4. Deux cas de toxicité rénale de grade 3 ont été rapportés (dont l'un chez un patient présentant déjà une fonction rénale altérée avant de débuter le traitement). Une co-perfusion d'acides aminés est préconisée afin de réduire le risque rénal.

Des « crises hormonales » liées à la libération de substances bioactives (dues à la lyse des cellules tumorales exacerbant les syndromes cliniques) ont rarement été observées et rapportées dans la littérature. Elles ont toujours été résolues après un traitement médical approprié.

Les autres effets indésirables les plus fréquemment observés sont des nausées (25%), des vomissements (10%) et des douleurs abdominales (10%) dans les jours qui suivent le traitement. La causalité des nausées et des vomissements est souvent confondue avec les effets émétisants des solutions d'acides aminés administrées concomitamment. Il est également difficile de discriminer la cause des douleurs abdominales entre le traitement et la pathologie digestive traitée.

Lors d'un traitement par radiothérapie vectorisée, il a aussi été observé et rapporté dans la littérature :

• Une alopécie partielle transitoire (62%)⁵

• Une diminution du taux sérique d'inhibine B associée à une augmentation du taux de FSH suggérant une inhibition transitoire de la spermatogénèse chez les patients de sexe masculin^6.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par système classe-organe (MedDRA) et en fonction de leur fréquence, catégorisée de la façon suivante : « très fréquent » (≥ 1/10) ; « fréquent » (≥1/100 à <1/10) ; « occasionnel » (≥1/1000 à <1/100) ; « rare » (≥1/10000 à <1/1000) ; « très rare » (<1/10000).

Tableau 9

^a. 66,7% d'entre eux avaient une anémie de grade 1, et 11,1% une anémie de grade 2-3 au début du traitement. 44,4% avaient été précédemment traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire. 11,1 % des patients retraités avec LUTATHERA (au-delà de l'activité recommandée de 29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.

^b. 7,4% d'entre eux avaient une thrombocytopénie de grade 1 au début du traitement et 40,7% avaient été précédemment traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire. 7,4% des patients retraités avec LUTATHERA (au-delà de l'activité recommandée de 29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.

^c. 26,7% d'entre eux avaient une leucopénie de grade 1 au début du traitement et 33,3% avaient été précédemment traités par chimiothérapie, radiothérapie ou radiothérapie moléculaire.

^d. 80% d'entre eux avaient eu au minimum une toxicité g1 sur un des éléments figurés du sang (érythrocytes, leucocytes ou plaquettes) au début du traitement et 27,7% avaient été précédemment traités par chimiothérapie ou radiothérapie ou radiothérapie moléculaire. 6,7% des patients retraités avec LUTATHERA (au-delà de l'activité recommandée de 29,6 GBq) ont expérimenté ce type de toxicité.

^e. La grande majorité des patients traités avec LUTATHERA et présentant déjà des atteintes hépatiques avant le traitement, n'a pas montré d'aggravation de leur atteinte hépatique pendant le traitement. Seulement 3 cas, dont 2 probablement liés à l'administration du produit, ont été rapportés. Au contraire, un bénéfice thérapeutique a été démontré pour la plupart d'entre eux.

^f. les concentrations sériques moyennes des ASAT/ALAT restent relativement stables pendant le traitement et durant le suivi des patients qui ont des valeurs légèrement altérées avant le traitement. Pour les patients ayant une augmentation plus importante des concentrations sériques des enzymes hépatiques avant le traitement, les études réalisées démontrent une tendance globale à l'amélioration de ces paramètres.

L'exposition aux radiations ionisantes est liée à l'induction de cancer et au développement d'anomalies héréditaires. L'irradiation résultant d'une exposition thérapeutique peut conduire à une augmentation de l'incidence des cancers et des mutations génétiques. Dans tous les cas il est nécessaire de s'assurer que le risque d'une exposition thérapeutique aux radiations est inférieur aux risques intrinsèques de la pathologie à traiter. Voir les données de dosimétrie.

Déclaration des effets indésirables

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté au service de pharmacovigilance d'Advanced Accelerator Applications à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D du PUT).

⁵ Teunissen JJM, Kwekkeboom DJ, Valjema R, Krenning EP (2011). Nuclear mediine techniques for the imaging and treatment of neuroendrocrine tum ours. Endocrine-related Cancer 18 suppl 1: S27-S51.

⁶ Teunissen JJM, Krenning EP, de Jong FH, de Rijke YB, Feelders RA, van Aken MO, de Herder WW, Kwekkeboom DJ (2009). Effects of therapy with [177Lu-DOTA 0, Tyr 3]octreotate on endocrine function. Eur J of Nucl Med Mol Imaging 36(11): 1758­-1766.

Femme susceptible de procréer :

Il convient d'exclure toute grossesse avant l'administration de LUTATHERA en réalisant un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration de LUTATHERA ainsi que le jour même. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire.

Les radiations ionisantes de LUTATHERA peuvent potentiellement avoir des effets toxiques transitoires sur les gonades femelles et mâles. En raison du radionucléide présent dans ce radiopharmaceutique, les femmes susceptibles de procréer et les hommes dont la partenaire est susceptible de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement. Pour tous les patients traités, hommes et femmes, la contraception devra être poursuivie pendant les six mois qui suivent l'arrêt du traitement.

Grossesse

La grossesse constitue une contre-indication. Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse. Aucune étude de la fonction de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate. Compte-tenu du risque associé à l'émission de radiation, le LUTATHERA est contre-indiqué et ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou susceptible de l'être.

Allaitement

L'excrétion du [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate dans le lait maternel n'est pas connue. Cependant, du fait de la nature radioactive du produit, l'allaitement doit être interrompu avant l'administration du médicament.

Fertilité

La fertilité peut être temporairement atteinte chez les hommes, du fait de dommages touchant les cellules de Sertoli, comme en témoignent une diminution de l'inhibine-B et une augmentation concomitante de la FSH. Généralement la fertilité se restaure en 12 à 18 mois après le traitement.

La somatostatine et ses analogues sont en compétition pour la fixation sur les récepteurs de la somatostatine. Par conséquent, le traitement avec des analogues de la somatostatine à longue durée d'action doit être arrêté dans la mesure du possible au moins 4 semaines avant le traitement avec LUTATHERA. Si nécessaire, les patients seront traités avec des analogues de la somatostatine à courte durée d'action durant les 4 semaines qui précèdent la perfusion de LUTATHERA et ce jusqu'à 24 heures avant.

Par ailleurs, l'absence d'inhibition ou d'induction significative sur les enzymes CYP450 humaines et d'interaction spécifique avec les enzymes PGP lors des études précliniques, laissent présager que LUTATHERA a une faible probabilité de causer d'autres interactions médicamenteuses significatives.

LUTATHERA se présente sous la forme d'un flacon à dose unique contenant une solution d'une activité totale de 7,4 GBq (+/-10%) à la date et à l'heure de perfusion.

Le volume total du flacon est calculé en fonction de la date et de l'heure de perfusion.

Posologie

Protocole thérapeutique chez l'adulte :

Le protocole thérapeutique chez l'adulte consiste en 4 administrations d'une activité de 7,4 GBq chacune. Un délai de 8 semaines (± 1 semaine) doit être respecté entre 2 perfusions successives. Les administrations doivent être strictement réalisées en perfusion intraveineuse lente d'une durée d'environ 20 à 30 minutes.

En aucun cas, il ne faut administrer LUTATHERA en injection intraveineuse directe.

Procédure à suivre

Tableau 3

¹  Lors d'une perfusion par pompes, LUTATHERA est directement envoyé dans la tubulure de perfusion. Cette tubulure doit ensuite être rincée avec un minimum de 25 mL d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL.

²  Lors d'une perfusion par gravité, une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL doit être perfusée directement dans le flacon de LUTATHERA qui est lui-même connecté à la tubulure perfusant directement le patient. Voir détails dans le paragraphe 13.

^*  La vitesse de perfusion peut être réduite, selon la décision du médecin nucléaire

Protection rénale

L'administration concomitante d'acides aminés est nécessaire pour la protection rénale (voir également paragraphe Mises en garde et précautions d'emploi).

Certaines solutions disposant d'une autorisation de mise sur le marché et satisfaisant à la composition suivante peuvent être utilisées :

Tableau 4

Une solution d'acides aminés préparée sur place à la demande et correspondant à la formulation suivante, utilisée lors des études cliniques, peut également être employée :

Tableau 5

Surveillance du traitement

Des analyses hématologiques et biochimiques sont nécessaires avant administration et en cours de traitement afin de réévaluer le protocole d'injection (dosage, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions...).

Les analyses biologiques à réaliser sont:

• ALAT, ASAT, albuminémie, bilirubinémie et taux de prothrombine,

• estimation de la clairance de la créatinine,

• hémoglobine, numération différentiée des leucocytes, et nombre de plaquettes.

Ces analyses doivent être impérativement réalisées environ 3 semaines avant, ainsi que le jour même avant l'administration de LUTATHERA. Il est également recommandé de réaliser ces analyses toutes les 4 semaines environ durant les 3 mois suivant la dernière perfusion de LUTATHERA, afin de détecter de possibles effets indésirables retardés.

Chez les femmes susceptibles de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'administration de LUTATHERA ainsi que le jour même.

Adaptation du traitement

Lorsqu'un patient a débuté un traitement par LUTATHERA, certains effets indésirables sévères peuvent nécessiter une adaptation de la posologie (administration d'une demi-dose soit 3,7 GBq), la suspension, voire l'arrêt définitif du traitement. Les tableaux suivants décrivent la conduite à tenir pour de tels cas.

Tableau 6

¹ The Criteria Committee of the New York Heart Association. (1994). Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. (9^th ed.). Boston: Little, Brown & Co. pp. 253-256.

Tableau 7

Tableau 8

² CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, disponible sur le site internet du National Cancer Institut (http://www.cancer.gov/).

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de LUTATHERA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le profil pharmacocinétique de LUTATHERA chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été caractérisé et n'a pas fait l'objet d'études détaillées (pour la conduite à tenir en cas de paramètres hépatiques anormaux, voir le tableau 8 ci-dessus, ainsi que le paragraphe Posologie et mode d'administration).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Bien que le profil pharmacocinétique de LUTATHERA chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ait pas fait l'objet d'études détaillées, LUTATHERA est à utiliser avec précaution chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction hépatique (pour la conduite à tenir, voir le tableau 8 ci-dessus, ainsi que le paragraphe Posologie et mode d'administration).

Facteurs de risque de toxicité

• Anomalies morphologiques du rein ou des voies d'excrétion urinaire.

• Maladie rénale chronique.

• Patient ayant reçu précédemment plus d'une ligne de chimiothérapie.

• Toute toxicité hématologique avant traitement de grade 2 autre qu'une lymphopénie.

• Métastases osseuses.

• Précédentes thérapies radiométaboliques, avec l¹³¹I ou toute autre thérapie utilisant des sources radioactives non scellées.

• Autres antécédents de tumeur ou hémopathie maligne, sauf si le patient est en rémission depuis au moins 5 ans.

Chez les patients présentant au moins un de ces facteurs de risque, il est recommandé de réaliser une surveillance biologie plus fréquente (voir « surveillance du traitement » ci-dessus).

Mode d'administration

Médicament radiothérapeutique prêt à l'emploi, monodose et à usage unique.

A administrer en perfusion intraveineuse lente.

L'activité de Lutétium (¹⁷⁷Lu) dans le flacon doit être mesurée à l'aide d'un activimètre avant et après perfusion afin de vérifier l'activité réellement administrée.

Préparation des patients : voir paragraphe Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Préparation des radiopharmaceutiques : voir paragraphe Précautions particulières d'élimination et de manipulation.
 

Méthodes d'administration : voir paragraphe Instructions pour la prépartion des radiopharmaceutiques.

72 heures à compter de l'heure de production.

La date et l'heure de péremption sont indiquées sur le conditionnement d'origine et sur chaque flacon.

Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée sur l'emballage. La préparation ne contient pas de conservateurs et doit être utilisée immédiatement dans les délais imprimés sur l'emballage.

Ce médicament doit être conservé dans son emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament, voir paragraphe Durée de conservation.

Le stockage des produits radiopharmaceutiques doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Aucune étude de compatibilité avec d'autres médicaments n'a été conduite. Seule l'utilisation concomitante de LUTATHERA avec une solution d'acides aminés ou de chlorure de sodium à 9 mg/mL a été utilisée lors des études cliniques.

Il est fortement déconseillé de mélanger LUTATHERA avec d'autres produits pharmaceutiques ou de modifier la formulation du flacon.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Il existe très peu de probabilité d'observer un surdosage avec LUTATHERA dans la mesure où ce médicament est fourni sous la forme d'un produit à dose unique et prêt à l'emploi, contenant une activité bien déterminée.

Toutefois, en cas de surdosage avec LUTATHERA :

•  si elle n'est pas contre-indiquée cliniquement, une hydratation renforcée doit être mise en place jusqu'à 48 heures après l'administration de LUTATHERA dans le but d'augmenter la diurèse,

•  il convient d'effectuer toutes les semaines pendant les 10 semaines qui suivent la fin du traitement :

  o  une surveillance hématologique : globules blancs, plaquettes et hémoglobine,

  o  une surveillance de la biochimie : créatinine sérique et glycémie.

Mécanisme d'action/ Effets pharmacodynamiques

Le [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr3-octréotate a une très forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine de sous-type 2 (sst2). Il se fixe spécifiquement sur les cellules malignes qui surexpriment les récepteurs sst2.

Le lutétium (¹⁷⁷Lu) est un radionucléide émetteur β-, dont la distance maximum de pénétration des rayonnements dans les tissus est d'environ 2 mm, ce qui est suffisant pour tuer efficacement les cellules tumorales cibles, et pour avoir un effet limité sur les cellules voisines non-cibles.

Efficacité et sécurité clinique

Elles reposent sur des données nombreuses de la littérature ainsi que sur une étude de Phase I/II ouverte conduite chez plus de 500 patients présentant différents types de tumeurs neuroendocrines surexprimant les récepteurs sst2 (Kwekkeboom et al. 2008)⁷.

Dans cette étude, la réponse tumorale objective (évaluée sur 310 patients selon les critères modifiés du «South West Oncology Group (SWOG)» CR + PR + MR : réponse complète + réponse partielle + réponse mineure) obtenue chez la population traitée, 3-6 mois après la fin du traitement, était de 46%, et de 80% si l'on considère aussi la stabilisation de la maladie (pas de progression ni de réduction tumorale), avec une durée moyenne de réponse sans progression tumorale de 33 mois. La survie totale depuis le diagnostic était de 128 mois avec 40 à 72 mois de bénéfice par comparaison avec des données historiques de la littérature concernant d'autres approches thérapeutiques.

La qualité de vie, l'indice de performance de Karnofsky et les symptômes cliniques se sont améliorés et il n'y a pas eu de diminution de la qualité de vie chez les patients qui n'avaient pas de symptôme avant le traitement.

Dans une étude, menée chez 70 patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen (Sabet et al. 2014)⁸, la réponse tumorale objective du traitement par [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate était de 33% (SWOG CR+PR+MR), et de 90% si l'on considère aussi la stabilisation de la maladie. La médiane de survie sans progression tumorale (PFS) et la médiane de survie globale (OS) étaient respectivement de 31 mois et de 58 mois.

⁷ Kwekkeboom D. J., de Herder WW., Kam B. L., van Eijck C. H., van Essen M., Kooij P. P., Feelders R. A., van Aken M. O., Krenning E. P. (2008). "Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy, and survival." Journal of clinical oncology 26(13): 2124-2130.

⁸ Sabet A., Dautzenberg K., Hasterud T., Aouf A., Sabet A., Simon B., et al. (2014). “Particular efficacy of PRRT in midgut neuroendocrine tumors G1-2: A cohort study with standard 177Lu-octeotate therapy”. The Journal of Nuclear Medicine 55 (Supplement 1):1476.

Absorption

LUTATHERA est administré par voie intraveineuse, il est donc immédiatement et complètement biodisponible.

Distribution

4 heures après administration, le [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate se retrouve majoritairement et rapidement dans les reins, puis en quantité moindre dans le foie, la rate et chez certains patients dans l'hypophyse, la thyroïde et les tumeurs. L'administration simultanée d'une solution d'acides aminés diminue la réabsorption du produit par les tubules rénaux (jusqu'à 65%), favorisant ainsi l'élimination du produit radioactif.

Les études de biodistribution ont montré que LUTATHERA est éliminé rapidement de la circulation sanguine (environ 75% de la radioactivité injectée est éliminée du plasma avec une demi-vie d'environ 5 minutes chez les patients ayant une faible extension tumorale ; environ 90% de l'activité injectée est éliminée du plasma avec une demi-vie d'environ 25 minutes chez les patients ayant une forte extension tumorale).

Les mesures de la liaison aux protéines plasmatiques réalisées sur le produit marqué avec un isotope stable du lutétium ([¹⁷⁵Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate) ont montré une fixation similaire d'environ 75% chez le rat et chez l'homme.

Par ailleurs, il n'a pas été observé de trans-chélation du [¹⁷⁷Lu] du DOTA⁰-Tyr³-octréotate vers les protéines sériques.

Biotransformation

Une analyse HPLC des échantillons d'urine collectés 1 heure après administration de 1,85 GBq de [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate chez un patient a montré que 91% du produit est excrété sous forme inchangée. Les autres composés radioactifs détectés n'ont pas pu être caractérisés et ne représentent pas plus de 1,26% chacun.

Des études in vitro de stabilité dans le sérum montrent que plus de 90% du produit non radioactif reste inchangé pendant les 40 premières minutes. Par la suite le pourcentage de la forme inchangée décroit légèrement et atteint un plateau à environ 85% après une heure, se maintenant au moins jusqu'à la 96^ème heure.

Les études de métabolisme in vitro sur le produit marqué avec un isotope stable du lutétium ([¹⁷⁵Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate) ont montré que le produit n'est pas métabolisé par les hépatocytes chez le rat, le chien ou chez l'humain. Ces études ont également montré une absence d'inhibition ou d'induction significative des cytochromes P450 (CYP450) humains et une absence d'interaction spécifique avec la glycoprotéine P (PGP).

Elimination

Basé sur les données collectées lors de l'étude de Phase I-II, l'élimination est principalement rénale : 67% du [¹⁷⁷Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate qui n'est pas fixé aux tumeurs ou aux organes est éliminé dans les urines dans les 24 heures, et jusqu'à 80% sont éliminés dans les 48 heures suivant l'administration.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. L'état général du patient et les éventuels effets indésirables doivent être pris en compte pour déterminer cette aptitude.

Le profil toxicologique de LUTATHERA a été évalué par des études précliniques déterminant à la fois la radiotoxicité de la molécule marquée et la toxicité potentielle de la molécule non radioactive.

Les évaluations de la radiotoxicité aigue et prolongée de LUTATHERA ont été effectuées chez le rat.

Dans l'étude de radiotoxicité aigue (activités jusqu'à 4550 MBq/kg) les paramètres biochimiques, le nombre de globules rouges et de plaquettes sont restés normaux à tous les intervalles de temps testés. Une diminution activité-dépendante du nombre de globules blancs a été observée pour des activités supérieures à 163 MBq/kg, mais dans tous ces cas la numération des leucocytes est redevenue normale 1 mois après l'injection. La dose d'irradiation maximale tolérée n'a pas été atteinte.

L'étude de radiotoxicité prolongée a montré que des fortes activités du peptide marqué (555 MBq/rat, 2220 MBq/kg) conduisent à des lésions rénales sévères et activité-dépendantes qui se déclarent 100 à 200 jours après le traitement. Le fractionnement des doses (278 MBq/rat, ou 1110 MBq/kg, 2 fois à une semaine d'intervalle, au lieu de 555 MBq/rat, ou 2220 MBq/kg en une fois) ont significativement réduit la fréquence des lésions rénales. De plus, l'administration simultanée de lysine a prévenu de façon satisfaisante la survenue des dommages rénaux.

Les études de toxicologie ainsi que les tests de pharmacologie de sécurité ont été conduits avec la molécule non radioactive ([¹⁷⁵Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate) et ont montré un profil général de sécurité acceptable. La marge de sécurité déterminée par la NOEL ou NOEAL [No Observed Effect Level (sans effet) ou No Observed Adverse Effect Level (sans effet indésirable observé)] par des études de toxicité chez le rat pour la NOEL était 40 fois plus élevée que la dose correspondante humaine, et par des études de toxicité chez le chien pour la NOEAL était 400 fois plus élevée que la dose correspondante chez l'homme. Aucun effet sur les paramètres de la conduction cardiaque (PR, PQ, QRS complexe et intervalle QT) n'a été observé chez le chien.

Les études de génotoxicité réalisées avec un marquage de la substance active par un isotope stable du lutétium ([¹⁷⁵Lu]-DOTA⁰-Tyr³-octréotate) ne montrent pas d'induction de mutation sur le locus TK des cellules de lymphomes de souris L5178Y in vitro, ni de mutation inverse sur Salmonella typhimurium ou Escherichia coli (en l'absence ou en présence d'activation métabolique S9).

Mises en garde générales

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées et dans des services agréés conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique, notamment en ce qui concerne les conditions d'asepsie.

Le flacon doit être conservé dans son enveloppe/emballage protecteur en plomb. Le conditionnement doit être vérifié avant utilisation. L'activité doit être mesurée à l'aide d'un activimètre avant et après l'administration.

Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser le risque de contamination de ce médicament et l'irradiation des opérateurs. Une protection adéquate est obligatoire.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour les autres personnes, en raison des rayonnements externes ou de la contamination par les urines, les vomissements, etc. Des mesures de protection contre les radiations doivent être prises, conformément aux réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques

METHODES DE PREPARATION

Méthode de préparation
 

Avant utilisation, le conditionnement doit être vérifié et l'activité mesurée à l'aide d'un activimètre.

Le flacon ne doit pas être ouvert ; et à tout moment, si son intégrité est compromise, il ne doit pas être utilisé.

Les procédures d'administration doivent être effectuées de manière à minimiser la contamination de ce médicament et l'irradiation des opérateurs. Des gants imperméables et une protection adéquate sont obligatoires lors de la manipulation de LUTATHERA.

Le bouchon doit être désinfecté avant connexion à la perfusion. Le produit ne doit pas être injecté en IVD. La solution d'acides aminés et la solution de LUTATHERA sont administrées en parallèle par perfusion intraveineuse périphérique. En règle générale, deux méthodologies peuvent être utilisées :

Une méthode de perfusion à l'aide de pompes permet d'administrer respectivement la solution d'acides aminés et LUTATHERA au patient.

Une méthode par gravité permet de faire arriver le chlorure de sodium (9mg/mL) dans le flacon de LUTATHERA et d'administrer le produit au patient.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément à la réglementation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Contrôle qualité

Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l'administration et seules les solutions limpides et dépourvues de particules visibles doivent être utilisées.

METHODES D'ADMINISTRATION

Différentes méthodes d'administration sont possibles. L'équipe soignante choisit la méthode d'administration la plus appropriée en fonction de son expérience, des caractéristiques du patient et des mesures de radioprotection adéquates.

Deux méthodes utilisées lors des essais cliniques avec LUTATHERA sont données ci-après à titre d'exemple.

Méthode à deux pompes

Deux pompes de perfusion (pompe 1 et pompe 2) permettent la perfusion de LUTATHERA et de la solution d'acides aminés. Un kit standard de perfusion est connecté à chaque pompe, permettant la perfusion des deux produits pharmaceutiques (LUTATHERA et solution d'acides aminés) de manière indépendante.

Chacun des deux kits standards de perfusion comprend :

•Un flacon stérile pré-rempli de solution physiologique, qui permet au liquide de s'écouler au goutte à goutte, facilitant ainsi la lecture de la vitesse de perfusion (tout en réduisant la formation de bulles d'air),

•une longue tubulure stérile munie d'un clamp afin de réguler ou d'arrêter le flux,

•des raccords de perfusion permettant l'adjonction d'une autre perfusion sur la même tubulure. Cette deuxième ligne est connectée au flacon contenant la solution d'acides aminés (pompe 1) ainsi qu'au flacon de LUTATHERA (pompe 2).

1.  LUTATHERA est placé dans un porte-flacon. Le perfuseur doit être en position fermée. Le perforateur est inséré dans le septum du flacon de LUTATHERA. L'autre extrémité de la tubulure est maintenue au-dessus du flacon pour éviter toute fuite. Le flacon de LUTATHERA peut alors être suspendu à un pied à perfusion.

2. Le robinet à trois voies permet la connexion de la tubulure provenant du flacon de solution physiologique et de celle provenant du flacon de LUTATHERA avec la tubulure de la pompe numéro 2.

3. Un autre robinet à trois voies permet la connexion de la tubulure provenant du flacon de NaCl et de celle provenant de la solution d'acides aminés avec la tubulure de la pompe numéro 1.

4. Enfin, un troisième robinet à trois voies assure la confluence des deux tubulures provenant des deux pompes en une tubulure unique dans le cas où un seul cathéter de perfusion intraveineuse est utilisé pour les deux produits (solution d'acides aminés et LUTATHERA).

Il est également possible d'utiliser deux voies de perfusion séparées : une voie de perfusion pour la solution d'acides aminés et une voie de perfusion pour LUTATHERA.

Le NaCl, les acides aminés et le flacon de LUTATHERA sont généralement suspendus à un pied de perfusion.

Méthode de perfusion par gravité

La méthode de perfusion par gravité, schématisée ci-après, consiste en l'utilisation d'un récipient en polyméthacrylate de méthyle possédant une cavité capable de recevoir le flacon de produit radiopharmaceutique et un couvercle vissable permettant de fermer le récipient, mais muni d'un orifice central.

1. Connecter le premier kit de perfusion avec le flacon de solution saline.

2. Insérer l'aiguille courte de la tubulure en provenance de la solution saline dans le flacon de LUTATHERA via l'orifice du récipient. Cette aiguille ne touche pas la solution de radiopharmaceutique. Le flux de solution saline est régulé au moyen de la mollette de réglage du débit, ce flux est bloqué jusqu'au démarrage de la perfusion de LUTATHERA.

3. Insérer l'aiguille longue de la 2ème tubulure dans le flacon de LUTATHERA. Cette aiguille doit impérativement toucher le fond du flacon contenant le radiopharmaceutique, où elle doit être maintenue en place dans le but d'obtenir la complète perfusion du contenu.

4. L'autre extrémité de la seconde tubulure est soit rattachée directement au cathéter inséré dans la veine du patient soit rattachée au robinet 3 voies dans le cas où la perfusion d'acide aminée est réalisée par le même accès veineux. Le flux est régulé au moyen de sa molette de réglage du débit.

5. Dans le cas d'une voie d'accès veineux unique, connecter les tubulures en provenance de la solution d'acides aminés et du flacon de LUTATHERA avec le cathéter inséré dans la veine du patient au moyen d'un robinet 3 voies.

Depuis son flacon, la solution saline s'écoule dans le flacon de radiopharmaceutique via un flux régulé au moyen de la molette de réglage du débit. Le flux de solution saline entrant provoque une augmentation de pression dans le flacon du radiopharmaceutique qui voit alors son contenu entièrement aspiré dans la seconde tubulure, dont le flux est régulé au moyen de sa molette de réglage du débit.

La solution d'acides aminés est administrée par gravité en parallèle.

Extravasation

Lorsqu'une extravasation est suspectée ou confirmée, il est nécessaire d'apporter immédiatement une réponse adaptée afin de limiter la quantité de radiopharmaceutique libérée dans les tissus sous-cutanés et périvasculaires⁹.

Mesures recommandées :

Mettre des gants jetables. Arrêter immédiatement la perfusion de LUTATHERA et retirer le dispositif d'administration (cathéter...). Informer le médecin nucléaire ainsi que le radiopharmacien. Garder tous les éléments de perfusion afin de mesurer la radioactivité résiduelle, de déterminer l'activité administrée et éventuellement la dose absorbée⁹. Délimiter la zone d'extravasation avec un marqueur indélébile et, si possible, la photographier. Il est également recommandé de noter l'heure d'extravasation ainsi que l'estimation du volume extravasé.

La poursuite du traitement ne peut se faire qu'en déplaçant le site d'administration de la perfusion de LUTATHERA dans l'autre bras du patient.

Plus aucun autre produit ne doit être injecté du côté concerné par l'extravasation.

Dans le but d'accélérer la dispersion du produit et de prévenir sa stagnation dans les tissus touchés, il est recommandé d'augmenter la circulation sanguine en surélevant le bras concerné par l'extravasation. En fonction du cas, il peut également être envisagé de ponctionner le liquide extravasé et/ou d'appliquer des compresses chaudes afin d'augmenter la vasodilatation.

Il est recommandé de traiter de manière appropriée tous les symptômes, particulièrement l'inflammation et la douleur. En fonction de la situation, le médecin devra informer le patient des risques liés à cette extravasation ainsi que le conseiller sur les éventuels traitements et suivis particuliers à mettre en place. L'extravasation devra être surveillée par l'équipe soignante jusqu'à la sortie du patient ; et, en fonction de sa sévérité, déclarée comme effet indésirable.


                               

⁹ Barré E, Nguyen ML, Bruel D, Fournel C, Hosten B, Lao S, >Vercellino L, Rizzo-Padoin N. Extravastion des médicaments radiopharmaceutiques : mesures préventives et prise en charge recommandées par la soFRa (Société française de radiopharmacie). Annales Pharmaceutiques Françaises 2013 Jul;71(4):216-24.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Solution stérile, limpide et incolore.

Flacon unidose de 30 mL en verre incolore de Type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon en caoutchouc recouvert de téflon et scellé par une capsule en aluminium.